Leukeran 39

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LEUKERAN LEUKERAN - tablette chlorambucil, film revêtu Aspen Global Inc. AVERTISSEMENT LEUKERAN (chlorambucil) peut gravement supprimer la fonction de la moelle osseuse. Le chlorambucil est un cancérogène chez l'homme. Le chlorambucil est probablement mutagène et tératogène chez l'homme. Chlorambucil produit l'infertilité humaine (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS). DESCRIPTION LEUKERAN (chlorambucil) a été synthétisé par Everett et al. Il est un agent alkylant bifonctionnel de type moutarde d'azote qui a été trouvée active contre des maladies néoplasiques humaines sélectionnées. Le chlorambucil est connu chimiquement comme 4-bis (2-chloréthyle) d'acide aminobenzenebutanoic et a la formule structurale suivante: chlorambucil hydrolyse dans l'eau et a un pKa de 5,8. LEUKERAN (chlorambucil) est disponible sous forme de comprimé pour l'administration orale. Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de chlorambucil et les ingrédients inactifs de dioxyde de silicium colloïdal, de l'hypromellose, du lactose (anhydre), le macrogol / PEG 400, la cellulose microcristalline, l'oxyde de fer rouge, l'acide stéarique, le dioxyde de titane et oxyde de fer jaune. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action chlorambucil, un dérivé de la moutarde azotée aromatique, est un agent alkylant. Chlorambucil interfère avec la réplication de l'ADN et induit l'apoptose cellulaire par l'accumulation cytosolique de p53 et l'activation subséquente de Bax, un promoteur d'apoptose. Pharmacokinetics Dans une étude de 12 patients reçoivent des doses orales uniques de 0,2 mg / kg de LEUKERAN, la dose moyenne ajustée (SD) du plasma chlorambucil C max était de 492 160 ng / mL, l'ASC était 883 329 ng. h / mL, la demi-vie d'élimination moyenne (t) était de 1,3 0,5 heures, et le T max était 0,83 0,53 heures. Pour le principal métabolite, la moutarde de l'acide phénylacétique (PAAM), la dose moyenne ajustée (SD) du plasma C max était de 306 73 ng / mL, l'ASC était 1204 285 ng. h / ml, cela signifie t était 1,8 0,4 heures, et T max est de 1,9 0,7 heures. Après des doses orales uniques de 0,6 à 1,2 mg / kg, les niveaux de chlorambucil plasmatique maximale (C max) sont accessibles en 1 heure et la demi-vie d'élimination terminale (t) de la molécule mère est estimée à 1,5 heures. Absorption: Le chlorambucil est rapidement et complètement (70) absorbé par le tractus gastro-intestinal. Compatible avec l'absorption prévisible rapide du chlorambucil, la variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique plasmatique du chlorambucil a été montré relativement faible suite à des doses orales comprises entre 15 et 70 mg (2 fois la variabilité intra-patient, et 2 à 4 fois la variabilité interindividuelle de l'ASC). L'absorption de chlorambucil est réduite lorsqu'il est pris après le repas. Dans une étude sur dix patients, la consommation alimentaire a augmenté la médiane Tmax par deux fois et a réduit la dose ajustée sur des valeurs d'AUC C max et par 55 et 20, respectivement. Distribution: Le volume apparent de distribution moyenne de 0,31 L / kg après une dose unique de 0,2 mg / kg par voie orale de chlorambucil chez 11 patients cancéreux atteints de leucémie lymphoïde chronique. Chlorambucil et ses métabolites sont fortement liés aux protéines plasmatiques et tissulaires. In vitro, le chlorambucil est 99 lié aux protéines plasmatiques, en particulier l'albumine. les niveaux de liquide céphalo-rachidien de chlorambucil n'a pas été déterminée. Métabolisme: Le chlorambucil est largement métabolisé dans le foie, principalement à la moutarde de l'acide phénylacétique, qui a une activité antinéoplasique. Chlorambucil et son principal métabolite subissent une dégradation par oxydation à monohydroxylés et les dérivés dihydroxy. Excrétion: Après une seule dose de chlorambucil radiomarqué (14 C), environ 20 à 60 de la radioactivité dans l'urine au bout de 24 heures. Là encore, à moins de 1 urinaire de la radioactivité se présente sous la forme d'chlorambucil ou de moutarde phénylacétique. INDICATIONS ET USAGE LEUKERAN (chlorambucil) est indiqué dans le traitement des lymphoïde chronique (lymphocytaire) la leucémie, les lymphomes malins, y compris le lymphosarcome, le lymphome folliculaire géant, et la maladie de Hodgkin. Il est non curatif dans aucun de ces troubles, mais peut produire des palliation cliniquement utiles. CONTRE - Chlorambucil ne doit pas être utilisé chez les patients dont la maladie a démontré une résistance avant l'agent. Les patients qui ont démontré l'hypersensibilité au chlorambucil ne devraient pas recevoir le médicament. Il peut y avoir une hypersensibilité croisée (éruption cutanée) entre chlorambucil et d'autres agents alkylants. MISES EN GARDE En raison de ses propriétés cancérigènes, chlorambucil ne doivent pas être administrés à des patients avec des conditions autres que la leucémie lymphoïde chronique ou lymphomes malins. Des convulsions, de l'infertilité, la leucémie et de tumeurs malignes secondaires ont été observés lorsque le chlorambucil a été utilisé dans le traitement de maladies malignes et non malignes. Il existe de nombreux rapports de leucémie aiguë résultant chez les patients atteints de maladies à la fois malignes et non malignes après le traitement de chlorambucil. Dans de nombreux cas, ces patients ont également reçu d'autres agents chimiothérapeutiques ou d'autres formes de radiothérapie. La quantification du risque de chlorambucil induction d'une leucémie ou de cancer chez l'être humain est impossible. L'évaluation des rapports publiés de développer une leucémie chez les patients qui ont reçu le chlorambucil (et d'autres agents alkylants) donne à penser que le risque de Leucémogenèse augmente à la fois avec la chronicité de traitement et de fortes doses cumulatives. Cependant, il n'a pas été possible de définir une dose cumulée au-dessous duquel il n'y a aucun risque d'induction d'une tumeur maligne secondaire. Les avantages potentiels de la thérapie chlorambucil doivent être pesés sur une base individuelle contre le risque possible de l'induction d'une tumeur maligne secondaire. Il a été démontré chlorambucil pour provoquer chromatides ou les chromosomes chez l'homme. Tant la stérilité réversible et permanente ont été observées chez les deux sexes recevant chlorambucil. Une incidence élevée de la stérilité a été documentée quand chlorambucil est administrée aux hommes prépubères et pubères. azoospermie prolongée ou permanente a également été observée chez les mâles adultes. Alors que la plupart des cas de dysfonctionnement gonadique secondaire au chlorambucil ont porté sur les hommes, l'induction d'une aménorrhée chez les femelles avec des agents alkylants est bien documenté et le chlorambucil est capable de produire aménorrhée. Les études autopsiques des ovaires de femmes atteintes d'un lymphome malin traités par chimiothérapie d'association, y compris le chlorambucil ont montré des degrés divers de la fibrose, la vascularite, et l'épuisement des follicules primordiaux. De rares cas d'éruption cutanée évoluant vers un érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés. Chlorambucil devrait être rapidement arrêté chez les patients qui développent des réactions cutanées. Grossesse Catégorie de grossesse D. chlorambucil peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. agénésie rénale unilatérale a été observée chez 2 enfants dont les mères ont reçu chlorambucil durant le premier trimestre. malformations urogénitales, y compris l'absence d'un rein, ont été trouvés chez les fœtus de rats ayant reçu chlorambucil. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte en prenant ce médicament, le patient doit être informé du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informés pour éviter de devenir enceinte. PRÉCAUTIONS Généralités De nombreux patients développent une lymphopénie lentement progressive au cours du traitement. Le nombre de lymphocytes revient habituellement rapidement à des niveaux normaux après l'achèvement du traitement médicamenteux. La plupart des patients ont une neutropénie après la troisième semaine de traitement, ce qui peut se poursuivre pendant un maximum de 10 jours après la dernière dose. Par la suite, le nombre de neutrophiles retourne habituellement rapidement à la normale. neutropénie sévère semble être lié à la dose et ne se produit que chez les patients qui ont reçu une dose totale de 6,5 mg / kg ou plus dans un cycle de traitement avec un dosage continu en général. Environ un quart de tous les patients recevant l'horaire continu dose, et un tiers de ceux qui reçoivent cette dose en 8 semaines ou moins peuvent être appelés à développer une neutropénie sévère. Bien qu'il soit nécessaire d'interrompre le chlorambucil à la première preuve d'une baisse du nombre de neutrophiles, il faut se rappeler que la chute peut se poursuivre pendant 10 jours après la dernière dose, et que la dose totale se rapproche de 6,5 mg / kg, il est un risque de causer des dommages de la moelle osseuse irréversible. La dose de chlorambucil devrait être diminuée si leucocytaires ou de plaquettes tombent en dessous des valeurs normales et doivent être abandonnées pour la dépression plus sévère. Chlorambucil ne doit pas être administré à des doses complètes avant 4 semaines après un cycle complet de la radiothérapie ou de la chimiothérapie en raison de la vulnérabilité de la moelle osseuse à endommager dans ces conditions. Si les leucocytaires de pretherapy ou de plaquettes sont déprimés du processus de la maladie de la moelle osseuse avant l'instauration du traitement, le traitement doit être instauré à une dose réduite. neutrophiles et de plaquettes Persistance faible ou lymphocytose périphérique suggèrent une infiltration de la moelle osseuse. Si elle est confirmée par un examen de la moelle osseuse, la dose journalière de chlorambucil ne doit pas dépasser 0,1 mg / kg. Chlorambucil semble être relativement exempt d'effets secondaires gastro-intestinaux ou d'autres preuves de la toxicité en dehors de la dépresseur l'action de la moelle osseuse. Chez l'homme, des doses orales uniques de 20 mg ou plus peuvent produire des nausées et des vomissements. Les enfants atteints de syndrome néphrotique et les patients recevant des doses d'impulsions élevées de chlorambucil peuvent avoir un risque accru de crises. Comme avec tout médicament potentiellement épileptogène, la prudence est recommandée lors de l'administration chlorambucil à des patients ayant des antécédents de troubles épileptiques ou un traumatisme crânien, ou qui reçoivent d'autres médicaments potentiellement épileptogène. L'administration de vaccins vivants aux patients immunodéprimés doit être évitée. 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